本次的《細胞分裂4》的劇情十分震撼，原本美國國家安全局的頂級情報員山姆費雪，在解決了前3作的危機以后，突然遭遇橫禍。他的獨生女兒因為一名司機的酒后駕車而在車禍中不幸喪生，山姆費雪在悲痛萬分中以暴制暴，懲罰了害死女兒的司機，自己也因為傷害罪而入獄服刑。不過他在獄中聽到一個驚人的消息，他的女兒并不是由于司機酒后駕駛而意外死亡，而是恐怖分子的蓄意謀殺，為了查明真相，山姆費雪毅然選擇逃獄，追查害死女兒的幕后真兇。在這次公布的畫面中，玩家可以看到我國經濟之都上海的標志性建筑——東方明珠。據官方聲稱，本次對上海這個城市的系列描繪將十分到位，上海的玩家可以在國際級大作中體驗到自己居住的城市，別有一番感覺。