前作中沉默是金的伊薩克工程師如約回歸本作，處理更為棘手的局面：感染范圍已擴散至整個太空環境，作為唯一對此有耐受力的人，有數不勝數的異形等著你來肢解或踐踏。出乎意料是家常便飯，從劇情起始部分的小小驚喜到接下來面目猙獰可怖把人嚇得魂飛天外的怪獸都在期待玩家的光臨。

 　　故事發生在《死亡空間》第一作劇情的3年之后，但是主人公Isaac并沒有多少時間可以放松。雖然他從危險中成功逃脫，但是他的精神受到了很大的影響，而他的使命也還沒有結束，那些本應消失了的異形由于一些未知的原因又重新出現了。 《死亡空間2》的戰斗將在一個很大的移民空間站上展開，而在上面會發生些什么就不用多說了吧。在那個空間站上主人公Isaac是唯一一個知道如何消滅那些怪物的人。